安罗替尼是一种新型VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit多靶点激酶抑制剂 ， 研究表明了安罗替尼在难治性软组织肉瘤患者中的疗效和安全性 ， 但尚未有临床试验评估安罗替尼治疗复发或转移性原发性恶性骨肿瘤的表现 。 本研究是一项多中心单臂试验 。 病理证实的复发或转移性原发性恶性骨肿瘤患者符合入组条件 。 安罗替尼给药方案为口服12mg/d 。 每个周期用药2周 ， 停药1周 。 主要终点为意向治疗（ITT）人群无进展生存期（PFS） 。 次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS） 。 根据NCICTCAE4.03版评估不良事件（AEs） 。 入组了42例患者 。 总体人群中位PFS为5.3个月（95%CI3.5-8.4个月） ， 骨肉瘤患者为4.8个月（95%CI3.5-7.1个月） ， 软骨肉瘤患者为2.8个月[95%CI1.3个月-未达到（NR）] 。 总体人群中位OS为11.4个月（95%CI10.1个月-NR） ， 骨肉瘤患者未达到（95%CI ， NR ， NR） ， 软骨肉瘤患者为11.4个月（95%CI1.8-21.1个月） 。 ORR为9.52% ， DCR为78.57% 。 54.76%的患者出现3级或以上AEs ， 包括高血压（19.05%）、高甘油三酯血症（9.52%）和掌跖脓疱病（7.14%） 。 无治疗相关死亡报告 。 安罗替尼在复发或转移性原发性恶性骨肿瘤中表现出较好的抗肿瘤活性 ， AEs可控 。
研究背景
骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤是常见的恶性骨肿瘤亚型 。 骨肉瘤好发于儿童、青少年和青年 ， 占所有成人癌症的1-2% 。 骨肉瘤主要治疗方案通常包括手术切除结合多柔比星、顺铂、异环磷酰胺和甲氨蝶呤新辅助和辅助化疗 。 这些治疗方案显著改善了局限性骨肉瘤患者的预后 ， 长期生存率达到65%至70% 。 异环磷酰胺或吉西他滨联合多西他赛挽救性治疗在缺乏靶向治疗方案的化疗难治或转移性骨肉瘤患者中疗效不佳 ， 4个月无进展生存率低至12% 。 骨肉瘤高频基因突变较少 ， 主要携带体细胞拷贝数变异 。 缺乏可靶向治疗的高频基因突变使得分子靶向治疗具有挑战性 ， 大部分疗效不佳 。 此外 ， 免疫检查点抑制剂（ICIs） ， 包括PD-1/PD-L1抑制剂 ， 在骨肉瘤中疗效不佳 。
尤文肉瘤是一种侵袭性骨和软组织肉瘤 ， 可发生于任何年龄 ， 青少年和青年发病率较高 。 尤文肉瘤的主要治疗方案包括手术、强化新辅助和辅助化疗和/或放疗 ， 局限性尤文肉瘤患者的5年总生存率为65%-75% 。 广泛的手术切除、高强度化疗、放疗后 ， 复发或转移性尤文肉瘤的5年生存率仍低于30% 。 软骨肉瘤对化疗和放疗均耐药 ， 复发后5年生存率仅为5% 。 因此 ， 迫切需要新的有效的治疗方案 。
越来越多的证据表明 ， 多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在骨肉瘤中具有抗肿瘤活性 。 NCCN指南推荐TKIs作为化疗后进展的晚期骨肉瘤的二线治疗方案 。 在II期试验中 ， 标准治疗失败的晚期骨肉瘤患者经索拉非尼治疗 ， 4个月PFS率为46% ， 而化疗失败的晚期骨瘤患者经阿帕替尼治疗 ， 4个月PFS率为56.76% 。 随机安慰剂对照II期SARC024试验纳入了进展性转移性骨肉瘤患者 ， 瑞戈非尼将中位PFS从1.7个月（95%CI:1.2-1.8）延长至3.6个月（95%CI:2.0-7.6） 。 风险比（HR）为0.42（95%CI:0.21-0.85） 。 尽管这些研究表明 ， 多靶点TKIs可以为复发性转移性原发性恶性骨肿瘤带来获益 ， 但客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）或PFS的改善不显著 ， 迫切需要更有效的新型多激酶抑制剂（MKIs）用于晚期骨肉瘤治疗 。
安罗替尼是一种新型MKI ， 通过阻断VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit ， 抑制血管生成和肿瘤细胞增殖 ， 发挥抗肿瘤活性 。 安罗替尼的体外和体内抗血管生成活性强于其他抗血管生成药物如仑伐替尼和索拉非尼 ， 安罗替尼对VEGFR-2、VEGFR-3和KIT的半抑制浓度（IC50）分别为0.2、0.7和14.8nmol/L ， 而仑伐替尼为4、5.2和100nmol/L ， 索拉非尼为90、20和68nmol/L 。 安罗替尼的疗效和安全性已在NSCLC和晚期软组织肉瘤等几种肿瘤类型中得到证实 。 一项II期试验纳入了166例难治性软组织肉瘤患者接受安罗替尼治疗 ， ORR为13%（95%CI7.6%-18%） ， 中位PFS为5.6个月 ， OS为12个月 ， 毒性可接受 。