科研丨我院妇产科王薇教授团队揭示肿瘤相关巨噬细胞在宫颈癌进展中的作用机制特征

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肿瘤微环境的免疫抑制状态和肿瘤发生发展密切相关 。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤组织局部数量最多的一群免疫细胞，表型和功能上具有高度异质性，对肿瘤的发生发展起着重要的调控作用 。
近日，我院妇产科王薇教授课题组在Angiogenesis（IF: 9.78，医学1区期刊）在线发表了题为“A novel lymphatic pattern promotes metastasis of cervical cancer in a hypoxic tumour-associated macrophage-dependent manner”的研究论文，揭示了缺氧肿瘤微环境TAMs通过形成淋巴转移小体促进宫颈癌发生高效淋巴结转移的新机制， 该研究对宫颈癌转移的新型治疗策略和肿瘤生物标记物的开发具有重大价值 。


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研究人员从临床标本出发，对宫颈癌组织切片进行了荧光三维重建，观察到宫颈癌缺氧区域存在一种被TAMs包饶的新型淋巴管模式，并将其命名为LVEM（lymphatic vessels encapsulated by macrophages, LVEM），可见LVEM淋巴管内癌栓形成 。而宫颈癌常氧区域的淋巴管周围TAMs散在分布，未形成LVEM（图1） 。


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▲ 图1 宫颈癌组织切片LVEM的荧光三维重建图
活跃的合成与分泌免疫因子的功能是TAMs影响肿瘤发生发展的重要因素 。在机制方面，该课题组发现缺氧TAMs通过分泌IL-10，激活STAT3信号通路，上调转录因子Sp1的表达，使淋巴内皮细胞高表达CCL1，促进更多巨噬细胞和肿瘤细胞的募集， 从而形成LVEM和促进宫颈癌发生高效淋巴结转移（图2） 。


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▲图2 宫颈癌缺氧微环境LVEM的形成机制图


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【科研丨我院妇产科王薇教授团队揭示肿瘤相关巨噬细胞在宫颈癌进展中的作用机制特征】近年来，王薇教授课题组致力于揭示调控肿瘤微环境免疫抑制状态的细胞及分子生物学机理，同时筛选和鉴定肿瘤精准治疗以及免疫治疗的新靶点 。课题组围绕TAMs在宫颈癌肿瘤微环境的作用机制展开系列研究，以期为宫颈癌的靶向治疗提供新的策略 。
TAMs的标记物
除了具有组织特异性外，巨噬细胞还具有很高的可塑性，能够响应微环境信号并发生表型改变 。这导致了巨噬细胞具有不同的亚群，每个亚群具有不同的基因表达谱和细胞功能 。因此，明确巨噬细胞功能亚群在肿瘤微环境的分子标记物，对于其组织定位及功能研究具有重要意义 。
高危HPV感染状态与宫颈病变严重程度呈正相关 。王薇教授课题组研究发现，随着宫颈病变的进展，高危HPV整合感染比例逐渐增加，宫颈肿瘤微环境中逐渐出现TAMs的集聚；CD163对M2型TAMs的标记更具特异性，与宫颈癌的恶性表型呈正相关 。
同年，该研究《Clinical Significance of CD163+ and CD68+ Tumor-associated Macrophages in High-risk HPV-related Cervical Cancer》 被选作2017 ESGO欧洲妇科肿瘤学会国际会议的Poster Presentation，课题组成员受邀赴奥地利维也纳进行了精彩的壁报展示及学术交流（图3） 。


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▲图3 王薇教授（右）与陈晓静博士（左）受邀参加2017 ESGO大会
TAMs募集
大多数TAMs来源于骨髓造血微环境中的循环单核细胞，常驻巨噬细胞的增殖和原位灶单核巨噬细胞的分化是TAMs的另一个主要来源 。TAMs可根据肿瘤和基质细胞产生的各种微环境信号改变其功能表型，参与广泛的肿瘤浸润性炎症 。