潘志忠、丁培荣教授团队发现高度微卫星不稳定结直肠癌的免疫治疗新靶点_办公知识

潘志忠、丁培荣教授团队发现高度微卫星不稳定结直肠癌的免疫治疗新靶点

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2023-09-23 11:18:52

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潘志忠、丁培荣教授团队发现高度微卫星不稳定结直肠癌的免疫治疗新靶点
近年来，肿瘤免疫治疗快速发展，已成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗之后治疗癌症的有效手段。其中，免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1（Programmed Death-1，PD-1）阻断治疗是目前最常用的肿瘤免疫治疗策略之一，在结直肠癌中，具有高度微卫星不稳定（Microsatellite Instability High，MSI-H）或DNA错配修复缺失（Deficient Mismatch Repair，dMMR）分子特征的结直肠癌患者是PD-1阻断治疗的优势人群。尽管如此，PD-1抑制剂在转移性MSI-H结直肠癌的总体反应率仅为22%-45%，而且治疗耐药机制尚不明确。
既往研究认为，DKK1作为癌通路WNT通路的抑制剂，理论上具有抑癌作用。然而，近来许多研究提示DKK1高表达与肿瘤患者较差的生存及对PD-1阻断治疗反应不良。在此基础上，中肿研究人员发现，DKK1高表达的MSI-H肠癌患者，无进展生存时间显著缩短，肿瘤组织中淋巴细胞的浸润数量显著减少，且血清DKK1水平高的患者接受PD-1抗体治疗疗效较差；而研究人员在MSI-H肠癌类器官-T细胞共培养模型及动物模型中发现，降低肿瘤细胞DKK1表达水平或利用DKK1中和抗体对其进行阻断能够提高肿瘤组中CD8+T淋巴细胞活性标志物的表达，增加其对肿瘤细胞的杀伤作用。

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更重要的是，类器官-T细胞共培养实验中，研究人员发现PD-1抗体或DKK1中和抗体单独使用均能够提高MSI-H结直肠癌细胞的凋亡水平，而二者联用后，肿瘤细胞的凋亡水平能够进一步提高。机制上，研究证明DKK1并非作用于肿瘤细胞，而是能够直接与CD8+T细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）结合，从而激活糖原合酶激酶3β（GSK3β）并抑制T细胞活化相关转录因子T-bet表达，最终抑制幼稚细胞向效应细胞分化，造成微环境中CD8+效应T细胞减少，使PD-1抗体可发挥的效应减少。此外，研究人员首次发现转录因子E2F1作为GSK3β的下游，能够直接调控CD8+T细胞中TBX21（T-bet编码基因）的转录。
上述一系列研究结果提示，在MSI-H结直肠癌患者PD-1阻断治疗前检测血清DKK1水平，有利于进一步筛选治疗有效患者。同时，本研究揭示了DKK1阻断治疗有望提高MSI-H结直肠癌免疫微环境中CD8+T细胞的活性，从而改善患者对PD-1阻断治疗的治疗反应，为提高MSI-H型转移性结直肠癌总体反应率提供了新思路与新靶点。
潘志忠、丁培荣教授课题组介绍

潘志忠、丁培荣教授团队发现高度微卫星不稳定结直肠癌的免疫治疗新靶点

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潘志忠
教授、主任医师、博士生导师
中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任、结直肠癌外科首席专家
中华结直肠癌MDT联盟常务主席
中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任
中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会副主任委员
中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
美国外科医生学院院士（FACS）
专业特长：主要从事胃肠肿瘤的诊治，擅长大肠癌的手术、化疗、放疗和生物靶向治疗，在腹腔镜手术、经肛门微创外科（TEM）、肝转移综合治疗、胃肠间质瘤靶向治疗等方面有丰富经验。

潘志忠、丁培荣教授团队发现高度微卫星不稳定结直肠癌的免疫治疗新靶点

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丁培荣
教授、主任医师、博士生导师
中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任
中国医师学会外科医师分会MDT专业委员会青委会副主任委员
华南遗传性肠癌协作组副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会青委会副主任委员

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