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据世界卫生组织报道 ， 2015年全球约有2.57亿慢性HBV感染者 ， 每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病 。 我国HBsAg阳性率仍高约为6.1% ， 占全世界病例的1/3 ， 每年因HBV导致的肝硬化和肝癌死亡30万~50万例 ， 每年与乙型肝炎直接相关的医疗负担高达6000亿元[1] 。 因此 ， 慢性乙型肝炎(CHB)仍是我国亟待解决的严重公共卫生问题 。
CHB的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝衰竭和肝细胞癌的发生 ， 从而改善患者生活质量和延长生存时间 ， HBsAg阴转与肝功能、组织病理以及长期预后改善相关[2-3] 。 目前临床常用的治疗CHB的药物主要有核苷(酸)类似物和IFN 。 核苷(酸)类似物主要通过竞争性抑制HBVDNA多聚酶的活性直接抑制HBVDNA的复制 ， 其优势体现在强效、快速抑制病毒复制 ， 改善肝组织炎症和坏死 ， 但其不足之处在于HBsAg清除率低 ， HBeAg血清转换率也比较低 ， 需要长期治疗且停药后容易复发 ， 长期应用会发生耐药变异[4] 。 而IFNα是有限疗程的抗病毒药物 ， 主要通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导IFN刺激基因的产生并经IFN信号通路编码多抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程 ， 从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用[5-6] 。 此外 ， IFN还可通过增强HBV前基因组RNA(pgRNA)和核心颗粒的降解 ， 或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达 ， 停药之后可实现持久免疫控制病毒 ， 不易复发[7] 。 既往研究[8]表明 ， CHB患者接受IFN治疗后 ， 约8%的患者可产生HBsAg阴转或血清学转换(临床治愈) ， 这是抗HBV治疗的最理想的疗效 ， 核苷类似物治疗难以达到类似效果 。
既往循证医学证据证明基于IFN有限疗程的治疗相较于核苷(酸)类似物可获得更好的持续病毒学、生化学、血清学应答 ， 改善肝组织学 ， 减慢向肝硬化、肝癌的进展[9-10] ， 但由于宿主和病毒等因素的差异 ， IFN治疗的疗效不一 。 目前临床上已有相关的文献报道[11-13]提出使用聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)治疗CHB患者 ， 基线的宿主和病毒因素如：女性、年轻、HBV基因型A或B亚型、低病毒载量及较高ALT水平等均预示着良好的应答 。 此外 ， 治疗期间HBsAg、HBeAg和HBVDNA的水平有助于临床医生决定是否继续或停止PEG-IFNα治疗[14] 。 近期有研究[15]认为HBV新型标志物:乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)和HBVRNA也是预测PEG-IFNα治疗应答的有效预测因子 。
目前有相关的研究认为IFN刺激基因(ISG)与HBV及PEG-IFNα治疗乙型肝炎相关 。 IFN能诱导的ISG数量极为庞大,尽管多年来已经鉴定出许多ISG,但只有部分ISG的抗病毒活性和相关机制得以阐明,绝大多数ISG的相关生物学和抗病毒作用机制还有待于深入探索 ， ISG对疗效的预测了解仍较少 。 因此 ， 本文主要综述ISG与乙型肝炎的关系、其相关的抗病毒作用及对IFN治疗CHB患者的预测作用 。
1ISG的诱导产生
既往研究表明 ， IFN主要分为3类 ， 分别为IFN-Ⅰ、IFN-Ⅱ和IFN-Ⅲ 。 其中 ， IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ与其受体IFNAR1、IFNAR2等结合后 ， 其各自受体上的酪氨酸激2(TyK-2)与Janus激酶-1(JAK-1)相互靠近结合发生磷酸化而被激活 ， 随后进一步活化信号转导及转录激活因子(STAT)1、STAT2 ， 被磷酸化的STAT1和STAT2与IFN调节因子9(IRF-9)结合形成异源三聚体-IFN调节因子3(ISGF3) ， ISGF3入细胞核与ISG调节元件(ISRE)结合 ， 激活ISG转录 。 而IFN-Ⅱ受体IFNGR-1、IFNGR-2的胞内域分别与Jak1和Jak2激酶结合 ， 激活Jak1、Jak2 ， 并磷酸化STAT1、STAT2 ， 随后活化形成同源二聚体GAF(IFNγ-activatedfactor) ， 并入核与GAS(IFNγ-activatedsequence)结合 ， 诱导ISG的转录[16](图1) 。